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8-オキソグアニン (8-oxoG) は、活性酸素種 (ROS) と電離放射線によって誘発され、おそらく DNA における最も重要な変異原性損傷です。この酸化塩基は、A との誤対合により、腫瘍細胞でしばしば自然発生的に観察される GC→TA 転換変異を誘発します。修復酵素 8-oxoG-DNA グリコシラーゼ (OGG-1) をコードするヒト cDNA が最近クローン化されましたが、その活性は細胞内では検出されませんでした。今回我々は、この活性の明らかな欠如が、8-oxoG 特異的 DNA 結合タンパク質の存在による可能性があることを示します。さらに、我々は、ヒト細胞 (HeLa) 抽出物中に、同一の反応機構を持つ 2 つの抗原的に異なる OGG 活性が存在することを実証しました。クローン化された酵素と同一の 38 kDa OGG-1 は、DNA 内のシトシン、チミン、グアニンと対になると 8-oxoG を切断しますが、アデニンは切断しません。対照的に、新たに発見された 36 kDa OGG-2 は、G および A と対になった 8-oxoG を好みます。我々は、OGG-1 と OGG-2 が in vivo で異なる抗変異原性機能を持つことを提案します 。OGG-1 は、DNA 内で形成され C と対になった 8-oxoG を in situ で除去することで突然変異を防ぎますが、OGG-2 は ROS 誘導 8-oxodGTP から DNA の A の反対側に組み込まれた 8-oxoG を除去します。我々は、おそらく DNA ミスマッチ修復経路と同じ機構を利用して、OGG-2 がそのような 8-oxoG 残基を新生鎖からのみ特異的に除去すると予測しています。
8-オキソグアニン (8-oxoG) は、活性酸素種 (ROS) と電離放射線によって誘発され、おそらく DNA における最も重要な変異原性損傷です。この酸化塩基は、A との誤対合により、腫瘍細胞でしばしば自然発生的に観察される GC→TA 転換変異を誘発します。修復酵素 8-oxoG-DNA グリコシラーゼ (OGG-1) をコードするヒト cDNA が最近クローン化されましたが、その活性は細胞内では検出されませんでした。今回我々は、この活性の明らかな欠如が、8-oxoG 特異的 DNA 結合タンパク質の存在による可能性があることを示します。さらに、我々は、ヒト細胞 (HeLa) 抽出物中に、同一の反応機構を持つ 2 つの抗原的に異なる OGG 活性が存在することを実証しました。クローン化された酵素と同一の 38 kDa OGG-1 は、DNA 内のシトシン、チミン、グアニンと対になると 8-oxoG を切断しますが、アデニンは切断しません。対照的に、新たに発見された 36 kDa OGG-2 は、G および A と対になった 8-oxoG を好みます。我々は、OGG-1 と OGG-2 が in vivo で異なる抗変異原性機能を持つことを提案します 。OGG-1 は、DNA 内で形成され C と対になった 8-oxoG を in situ で除去することで突然変異を防ぎますが、OGG-2 は ROS 誘導 8-oxodGTP から DNA の A の反対側に組み込まれた 8-oxoG を除去します。我々は、おそらく DNA ミスマッチ修復経路と同じ機構を利用して、OGG-2 がそのような 8-oxoG 残基を新生鎖からのみ特異的に除去すると予測しています。
8-Oxoguanine (8-oxoG), induced by reactive oxygen species (ROS) and ionizing radiation, is arguably the most important mutagenic lesion in DNA. This oxidized base, because of its mispairing with A, induces GC-->TA transversion mutations often observed spontaneously in tumor cells. The human cDNA encoding the repair enzyme 8-oxoG-DNA glycosylase (OGG-1) has recently been cloned, however, its activity was never detected in cells. Here we show that the apparent lack of this activity could be due to the presence of an 8-oxoG-specific DNA binding protein. Moreover, we demonstrate the presence of two antigenically distinct OGG activities with an identical reaction mechanism in human cell (HeLa) extracts. The 38 kDa OGG-1, identical to the cloned enzyme, cleaves 8-oxoG when paired with cytosine, thymine and guanine but not adenine in DNA. In contrast, the newly discovered 36 kDa OGG-2 prefers 8-oxoG paired with G and A. We propose that OGG-1 and OGG-2 have distinct antimutagenic functions in vivo . OGG-1 prevents mutation by removing 8-oxoG formed in DNA in situ and paired with C, while OGG-2 removes 8-oxoG that is incorporated opposite A in DNA from ROS-induced 8-oxodGTP. We predict that OGG-2 specifically removes such 8-oxoG residues only from the nascent strand, possibly by utilizing the same mechanism as the DNA mismatch repair pathway.
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