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この研究では、小さな細胞肺癌の増殖と生存率に対するアデノシン3 '、5'-環状モノリン酸（CAMP）ホスホジエステラーゼ阻害剤カフェイン、テオフィリン、および3-イソブチル-1-メチル - キサンチン（IBMX）の効果を調査しました（IBMX（IBMX）SCLC）細胞株NCI-H345、NCI-H128、およびSCC-9。これらの効果は、細胞内Ca2+動員を誘導する薬物の能力と相関していました。NCI-H345細胞をカフェインで処理すると、FURA-2蛍光で示されるように、Ca2+が急速に動員されました。6.25 mMカフェインとのNCI-H345細胞をインキュベートすると、2時間後に[3H]チミジンの取り込みが62％阻害され、DNA合成の減少が示されました。25 mMカフェインとのインキュベーションにより、2時間後に[3H]チミジンの取り込みがほぼ完全に阻害されました。[3H]チミジンの取り込みに対する同様の効果は、NCI-H128およびカフェインを伴うSCC-9細胞の治療時に見られました。しかし、これらの細胞はカフェイン誘発性Ca2+動員を示さなかった。DNA合成の阻害（66-93％）は、Ca2+を動員しなかったすべての細胞株とテオフィリンとIBMXとのインキュベーション時にも発生しました。NCI-H345、NCI-H128、およびカフェイン、テオフィリン、またはIBMXを伴うSCC-9細胞の治療は、細胞の生存率を著しく低下させました。cAMPホスホジエステラーゼを阻害するこれらの薬の能力を反映して、カフェイン、テオフィリン、またはIBMXによる治療後の細胞でcAMPのレベルが増加しました。これらの結果は、これらの薬物によって誘発されるDNA合成の減少とその後の細胞死は、細胞内Ca2+の変化ではなく、cAMPホスホジエステラーゼ活性の低下によるものであることを示唆しています。これらの発見は、cAMPシグナル伝達経路を変化させる薬物がSCLCの生存を阻害する潜在的に貴重な薬剤であることを示しています。
この研究では、小さな細胞肺癌の増殖と生存率に対するアデノシン3 '、5'-環状モノリン酸（CAMP）ホスホジエステラーゼ阻害剤カフェイン、テオフィリン、および3-イソブチル-1-メチル - キサンチン（IBMX）の効果を調査しました（IBMX（IBMX）SCLC）細胞株NCI-H345、NCI-H128、およびSCC-9。これらの効果は、細胞内Ca2+動員を誘導する薬物の能力と相関していました。NCI-H345細胞をカフェインで処理すると、FURA-2蛍光で示されるように、Ca2+が急速に動員されました。6.25 mMカフェインとのNCI-H345細胞をインキュベートすると、2時間後に[3H]チミジンの取り込みが62％阻害され、DNA合成の減少が示されました。25 mMカフェインとのインキュベーションにより、2時間後に[3H]チミジンの取り込みがほぼ完全に阻害されました。[3H]チミジンの取り込みに対する同様の効果は、NCI-H128およびカフェインを伴うSCC-9細胞の治療時に見られました。しかし、これらの細胞はカフェイン誘発性Ca2+動員を示さなかった。DNA合成の阻害（66-93％）は、Ca2+を動員しなかったすべての細胞株とテオフィリンとIBMXとのインキュベーション時にも発生しました。NCI-H345、NCI-H128、およびカフェイン、テオフィリン、またはIBMXを伴うSCC-9細胞の治療は、細胞の生存率を著しく低下させました。cAMPホスホジエステラーゼを阻害するこれらの薬の能力を反映して、カフェイン、テオフィリン、またはIBMXによる治療後の細胞でcAMPのレベルが増加しました。これらの結果は、これらの薬物によって誘発されるDNA合成の減少とその後の細胞死は、細胞内Ca2+の変化ではなく、cAMPホスホジエステラーゼ活性の低下によるものであることを示唆しています。これらの発見は、cAMPシグナル伝達経路を変化させる薬物がSCLCの生存を阻害する潜在的に貴重な薬剤であることを示しています。
This study investigated the effects of the adenosine 3',5'-cyclic monophosphate (cAMP) phosphodiesterase inhibitors caffeine, theophylline, and 3-isobutyl-1-methyl-xanthine (IBMX) on the proliferation and viability of the small cell lung carcinoma (SCLC) cell lines NCI-H345, NCI-H128, and SCC-9. These effects were correlated with the ability of the drugs to induce intracellular Ca2+ mobilization. Treatment of NCI-H345 cells with caffeine resulted in rapid mobilization of Ca2+, as indicated by Fura-2 fluorescence. Incubation of NCI-H345 cells with 6.25 mM caffeine resulted in a 62% inhibition of [3H]thymidine uptake after 2 hr, indicating reduced DNA synthesis. Incubation with 25 mM caffeine resulted in almost total inhibition of [3H]thymidine uptake after 2 hr. Similar effects on [3H]thymidine uptake were seen upon treatment of NCI-H128 and SCC-9 cells with caffeine; however, these cells did not exhibit caffeine-induced Ca2+ mobilization. Inhibition of DNA synthesis (66-93%) also occurred upon incubation of all cell lines with theophylline and IBMX, which did not mobilize Ca2+. Treatment of NCI-H345, NCI-H128, and SCC-9 cells with caffeine, theophylline, or IBMX markedly reduced cell viability. Levels of cAMP increased in the cells following treatment with caffeine, theophylline, or IBMX, reflecting the ability of these drugs to inhibit cAMP phosphodiesterase. These results suggest that the decrease in DNA synthesis and the subsequent cell death induced by these drugs are due to reduced cAMP phosphodiesterase activity, rather than to changes in intracellular Ca2+. These findings indicate that drugs that alter cAMP signaling pathways are potentially valuable agents to inhibit SCLC survival.
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