アテローム性動脈硬化プラークにおけるマスト細胞プロテアーゼによるマトリックス分解メタロプロテイナーゼの活性化

最近の研究は、マスト細胞由来の中性プロテアーゼがマトリックス分解メタロプロテイナーゼ（MMP）を活性化できることを示唆しています。ヒト頸動脈内膜摘出術標本（アテローム性動脈硬化症、n = 32）および死後頸動脈（コントロール、n = 17）におけるMMPの活性化におけるマスト細胞プロテアーゼトリプターゼとキマーゼの役割を調査しました。化合物48/80によるアテローム硬化性頸動脈におけるマスト細胞のin vitro脱顆粒は、MMP活性の有意な増加を引き起こしました。非選択的トリプターゼ阻害剤アンチペイン、特異的なトリプシンlikeプロテアーゼ阻害剤4-アミジンフェニルメタンスルホニルフッ化物、およびキマゼ阻害剤のチエモスティンの添加は、MMP活性のこの増加を30+/6％、23 +/- 6％、および9 +/- 2 2 +/- 2 2増加させました。％、 それぞれ。免疫細胞化学は、コントロール動脈のチュニカ媒体と比較して、アテローム性動脈硬化動脈病変の「肩」領域で、トリプターゼ含有細胞（マスト細胞）およびMMP-1およびMMP-3を発現する細胞を有意に高い数を同定しました。二重免疫細胞化学は、肩領域のMMP-1およびMMP-3とマスト細胞とのコロケーションを示しました。脱顆粒は、この領域のマスト細胞の78 +/- 5％（平均+/- SEM）で観察されましたが、他のすべての領域で非活性化されたマスト細胞が観察されました。in situ Zymographyは、これらの領域におけるカゼン分解およびゼラチン溶解活性を明らかにしました。結論として、頸動脈中のマスト細胞プロテアーゼを放出するin vitroマスト細胞脱顆粒は、MMP活性を増加させます。さらに、MMP-1およびMMP-3の発現の上昇は、脱グラン化されたマスト細胞の数の増加と、アテローム硬化性プラークの肩領域でのより大きなMMP活性と協力されます。マスト細胞由来のプロテアーゼによるMMPの活性化は、アテローム硬化性プラークの不安定化における重要なメカニズムである可能性があります。

Recent studies suggest that mast cell-derived neutral proteases can activate matrix-degrading metalloproteinases (MMPs). We have investigated the role of the mast cell proteases tryptase and chymase in the activation of MMPs in human carotid endarterectomy specimens (atherosclerotic, n=32) and postmortem carotid arteries (control, n=17). In vitro degranulation of mast cells in atherosclerotic carotid arteries by compound 48/80 caused a significant increase in MMP activity. Addition of the nonselective tryptase inhibitor antipain, the specific trypsinlike protease inhibitor 4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride, and the chymase inhibitor chymostatin reduced this increase in MMP activity by 30+/-6%, 23+/-6%, and 9+/-2%, respectively. Immunocytochemistry identified significantly higher numbers of tryptase-containing cells (mast cells) and cells expressing MMP-1 and MMP-3 in the "shoulder" regions of atherosclerotic artery lesions compared with the tunica media of control arteries. Dual immunocytochemistry showed collocation of MMP-1 and MMP-3 with mast cells in the shoulder regions. Degranulation was observed in 78+/-5% (mean+/-SEM) of mast cells in this area, whereas nonactivated mast cells were observed in all other areas. In situ zymography revealed caseinolytic and gelatinolytic activity in these areas. In conclusion, in vitro mast cell degranulation, which releases mast cell proteases, in carotid arteries increases MMP activity. Furthermore, elevated MMP-1 and MMP-3 expression is collocated with increased numbers of degranulated mast cells and with greater MMP activity in the shoulder regions of atherosclerotic plaques. Activation of MMPs by mast cell-derived proteases may be an important mechanism in atherosclerotic plaque destabilization.