一連のトランス-2（インドール-3-イル）シクロプロピルアミン誘導体の合成およびセロトニン受容体親和性

一連の4つのラセミ環置きトランス-2-（インドール-3-イル）シクロプロピルアミン誘導体を合成し、5-HT1A受容体での親和性をテストし、ラット海馬ホモジネートの[3H] -8-OH-DPATとの競合によりテストしました。、およびアゴニスト標識ヒト5-HT2A、5-HT2B、および5-HT2C受容体サブタイプでの親和性。5-HT1A受容体に対して高い親和性はなく、5-メトキシ置換が最も強力な（40 nm）。5-HT2Aおよび5-HT2B受容体アイソフォームでは、ほとんどの化合物は高い親和性を欠いていました。しかし、5-HT2C受容体では、親和性はかなり高かった。5フルオロ置換化合物は最も強力で、5-HT2C受容体のKIは1.9 nmでした。さらに、5-HT2アイソフォームでも、認定されていない化合物の1R、2S - （ - ）、および2R-（+）エナンチオマーも評価されました。1R、2Sエナンチオマーは5-HT2Aおよび5-HT2Bサイトでより高い親和性を示しましたが、1S、2R異性体は5-HT2C受容体で最も親和性が最も高かった。この立体選択性の逆転は、選択的な5-HT2C受容体アゴニストの開発につながる可能性があります。したがって、シクロプロピルアミン部分は、5-HT2C受容体アイソフォームに結合するトリプタミンのみのエチルアミン側鎖の硬化のための良い戦略であると思われます。

A series of four racemic ring-substituted trans-2-(indol-3-yl)cyclopropylamine derivatives was synthesized and tested for affinity at the 5-HT1A receptor, by competition with [3H]-8-OH-DPAT in rat hippocampal homogenates, and for affinity at the agonist-labeled cloned human 5-HT2A, 5-HT2B, and 5-HT2C receptor subtypes. None of the compounds had high affinity for the 5-HT1A receptor, with the 5-methoxy substitution being most potent (40 nM). At the 5-HT2A and 5-HT2B receptor isoforms, most of the compounds lacked high affinity. At the 5-HT2C receptor, however, affinities were considerably higher. The 5-fluoro-substituted compound was most potent, with a Ki at the 5-HT2C receptor of 1.9 nM. In addition, the 1R,2S-(-) and 1S,2R-(+) enantiomers of the unsubstituted compound were also evaluated at the 5-HT2 isoforms. While the 1R,2S enantiomer had higher affinity at the 5-HT2A and 5-HT2B sites, the 1S,2R isomer had highest affinity at the 5-HT2C receptor. This reversal of stereoselectivity may offer leads to the development of a selective 5-HT2C receptor agonist. The cyclopropylamine moiety therefore appears to be a good strategy for rigidification of the ethylamine side chain only for tryptamines that bind to the 5-HT2C receptor isoform.