ダウン症候群のミトコンドリアDNAにおける酸化的損傷の欠陥のある修復

最近の証拠は、酸化DNA損傷が老化の主な原因である可能性があることを示しています。より敏感な標的の1つは、核ゲノムの10倍の突然変異の影響を受けやすいミトコンドリアゲノムです。多くの加齢性神経筋変性疾患も、ミトコンドリアDNA（mtDNA）の変異と関連しており、神経組織からのmtDNAの酸化的損傷の進行性蓄積が長期にわたって示されています。酸化ストレスが老化につながるという概念を支持して、ダウン症候群（DS）の発見であり、これは早老が特徴であり、クズンスーパーオキシドジスムターゼ（Cuzn SOD）の異常な発現に起因する酸化ストレスが増強されます。これらの観察に基づいて、我々は、最終的には電子輸送の欠陥と、リアクティブ酸素種（ROS）の産生が増強されることにつながるmtDNAの酸化的損傷の欠陥がある可能性があると仮定しました。この効果は、細胞の酸化的負担を高め、老化に関連する表現型の発達を加速します。mtDNAの酸化的損傷の修復を評価するために、いくつかのDS患者からの線維芽細胞を反応性酸素発生器メナディオンで治療しました。酸化的損傷は、南ブロット技術とmtDNA固有のプローブを使用して、暴露後0、2、および6時間で評価されました。これらの研究の結果は、年齢が一致した対照細胞と比較して、MtDNAへの酸化的損傷を修復する能力がDS細胞が損なわれていることを示しています。したがって、このデータは、ミトコンドリアからのROSの生産の増加が、老化表現型の発達に重要な役割を果たす可能性をサポートしています。

Recent evidence indicates that oxidative DNA damage may be a major cause of aging. One of the more sensitive targets is the mitochondrial genome which is 10 times more susceptible to mutation than is the nuclear genome. A number of age-related neuromuscular degenerative diseases also have been associated with mutations in mitochondrial DNA (mtDNA), and progressive accumulation of oxidative damage in mtDNA from neuronal tissues over time has been shown. In support of the notion that oxidative stress leads to aging is the finding in Down's syndrome (DS), which is characterized by premature aging, that there is enhanced oxidative stress resulting from the aberrant expression of CuZn superoxide dismutase (CuZn SOD). On the basis of these observations, we hypothesized that there may be defective repair of oxidative damage in mtDNA which would ultimately lead to defective electron transport and concomitant enhanced production of reactive oxygen species (ROS). This effect would heighten the oxidative burden in the cell and accelerate the development of phenotypes associated with aging. To evaluate repair of oxidative damage in mtDNA, fibroblasts from several DS patients were treated with the reactive oxygen generator menadione. Oxidative damage was assessed at 0, 2, and 6 h after exposure using a Southern-blot technique and a mtDNA specific probe. The results of these studies show that DS cells are impaired in their ability to repair oxidative damage to mtDNA compared to age-matched control cells. Therefore, this data supports the possibility that increased production of ROS from mitochondria plays a crucial role in the development of aging phenotypes.