アルツハイマー病ペアのらせんフィラメントの核形成されたアセンブリメカニズム

アルツハイマー病は、罹患した脳の2種類の繊維性凝集体、アミロイド繊維（アブタペプチドで構成され、アミロイドプラークを生成する）、およびペアのらせんフィラメント（PHFS; TAUタンパク質で構成され、神経蒸発性のタングルを形成する）によって特徴付けられます。。したがって、通常、微小管を安定化する非常に可溶性タンパク質であるタウタンパク質は、ニューロンの細胞質を閉塞し、微小管安定性の損失を引き起こす不溶性繊維に凝集します。最近、PHFアセンブリを監視するための迅速なアッセイを開発し、ここでPHFが核形成されたアセンブリメカニズムから生じることを示しています。PHF核は約8〜14タウモノマーで構成されています。核形成の前提条件は、タウ二量体が効果的なビルディングブロックとして機能するため、タウの二量体化です。PHFアセンブリは、事前に形成されたフィラメント（in vitroで作られているか、アルツハイマー病脳組織から分離されている）によって播種できます。これらの結果は、二量体化と核形成がin vivoでのPHF形成の速度制限ステップであることを示唆しています。

Alzheimer's disease is characterized by two types of fibrous aggregates in the affected brains, the amyloid fibers (consisting of the Abeta-peptide, generating the amyloid plaques), and paired helical filaments (PHFs; made up of tau protein, forming the neurofibrillary tangles). Hence, tau protein, a highly soluble protein that normally stabilizes microtubules, becomes aggregated into insoluble fibers that obstruct the cytoplasm of neurons and cause a loss of microtubule stability. We have developed recently a rapid assay for monitoring PHF assembly and show here that PHFs arise from a nucleated assembly mechanism. The PHF nucleus comprises about 8-14 tau monomers. A prerequisite for nucleation is the dimerization of tau because tau dimers act as effective building blocks. PHF assembly can be seeded by preformed filaments (made either in vitro or isolated from Alzheimer brain tissue). These results suggest that dimerization and nucleation are the rate-limiting steps for PHF formation in vivo.