アポトーシスD-IAP1のショウジョウバエ阻害剤は、カスパーゼのドライスによって誘導される細胞死を抑制します

アポトーシス阻害剤（IAP）ファミリーの多くのメンバーは細胞死を阻害し、既存のデータは少なくとも2つの作用メカニズムを示唆しています。ショウジョウバエIAP（D-IAP1およびD-IAP2）およびバキュロウイルス由来のIAP、OP-IAPは、草原、HID、およびGrimの抗アポトーシス活性と物理的に相互作用し、阻害します。ヒトIAP、C-IAP1、C-IAP2、およびX-IAPは、細胞死の実行に重要なシステインプロテアーゼのカスパーゼファミリーの特定のメンバーを含む多くの異なるタンパク質と相互作用します。昆虫のカスパーゼ、ショウジョウバエドリス、SF-カスパーゼ-1、および哺乳類SF-21細胞で哺乳類のカスパーゼ-3によって誘導されるアポトーシスを阻害できるかどうかを調べました。D-IAP1は、テストされた3つのカスパーゼすべての活性型によって誘導され、ドライスのプロフォームではなく活性と物理的に相互作用するアポトーシスを阻害しました。X-IAPのマウスホモログであり、カスパーゼ-3の効果的な阻害剤であるMihaは、活性ドライスによって誘導されるアポトーシスと相互作用およびブロックされましたが、SF-Caspase-1をブロックするのは比較的効果がありませんでした。OP-IAPおよびD-IAP2は、テストされた活性カスパーゼを効果的に阻害することができず、ドライスとの相互作用に失敗しました。ショウジョウバエIAPとOP-IAPは、MIHAではなく、プロドライスの隠し型開始活性化をブロックしました。D-IAP1は、ドリスの活性化を阻害し、活性型のドリスによって誘導されるアポトーシスを阻害できると結論付けています。対照的に、D-IAP2とOP-IAPは抑制標的がより制限されており、カスパーゼの活性化を阻害することに制限される場合があります。

Many members of the Inhibitor of Apoptosis (IAP) family inhibit cell death and existing data suggest at least two mechanisms of action. Drosophila IAPs (D-IAP1 and D-IAP2) and a baculovirus-derived IAP, Op-IAP, physically interact with and inhibit the anti-apoptotic activity of Reaper, HID, and Grim, three genetically defined inducers of apoptosis in Drosophila, while human IAPs, c-IAP1, c-IAP2, and X-IAP interact with a number of different proteins including specific members of the caspase family of cysteine proteases which are crucial in the execution of cell death. We have examined whether insect-active IAPs can inhibit apoptosis induced by selected caspases, Drosophila drICE, Sf-caspase-1, and mammalian caspase-3, in insect SF-21 cells. D-IAP1 inhibited apoptosis induced by the active forms of all three caspases tested and physically interacted with the active, but not the proform of drICE. MIHA, the mouse homolog of X-IAP and an effective inhibitor of caspase-3, also interacted with and blocked apoptosis induced by active drICE but was relatively ineffective in blocking Sf-caspase-1. Op-IAP and D-IAP2 were unable to inhibit effectively any of the active caspases tested and failed to interact with drICE. The Drosophila IAPs and Op-IAP, but not MIHA, blocked HID-initiated activation of pro-drICE. We conclude that D-IAP1 is capable of inhibiting the activation of drICE as well as inhibiting apoptosis induced by the active form of drICE. In contrast, D-IAP2 and Op-IAP are more limited in their inhibitory targets and may be limited to inhibiting the activation of caspases.