酵素阻害剤によるファブリーリンパ芽球におけるリソソームアルファ - ガラクトシダーゼAの加速輸送と成熟

ファブリー疾患は、リソソームα-ガラクトシダーゼA（α-gal A）の欠乏によって引き起こされる血糖代謝の障害であり、早期の心筋梗塞と脳卒中とともに腎不全を引き起こします。現在、この障害の効果的な治療は利用できません。多くのファブリー患者における変異酵素の残留活性の研究では、それらのいくつかは正常なアルファガルAと同様の運動特性を持っていることが示されましたが、特に中性pHの状態では有意に安定していませんでした（参照。3-5）。ファブリー患者の培養された線維芽細胞で生合成処理が遅れ、変異タンパク質は小胞体に凝集体を形成し、いくつかの変異体の酵素欠乏が主に小胞体からの流血出口によって引き起こされ、酵素の過剰な分解につながることを示しています。。ここでは、アルファGAL Aの強力な競合阻害剤である1-デオキシガラクトノジリマイシン（DGJ）が、酵素の細胞内阻害に通常必要な濃度よりも低い濃度で投与された場合、ファブリーリンパ芽球のα-Gal A活性を効果的に強化したことを報告します。DGJは、変異酵素の輸送と成熟を加速するように見えました。変異体アルファギャルAを過剰発現するトランスジェニックマウスへのDGJの経口投与により、一部の臓器の酵素活性が大幅に上昇しました。競合阻害剤を抑制性抑制性阻害剤として「化学シャペロン」として投与する遺伝的代謝疾患のための新しい分子治療戦略を提案します。

Fabry disease is a disorder of glycosphingolipid metabolism caused by deficiency of lysosomal alpha-galactosidase A (alpha-Gal A), resulting in renal failure along with premature myocardial infarction and strokes. No effective treatment of this disorder is available at present. Studies of residual activities of mutant enzymes in many Fabry patients showed that some of them had kinetic properties similar to those for normal alpha-Gal A, but were significantly less stable, especially in conditions of neutral pH (refs. 3-5). The biosynthetic processing was delayed in cultured fibroblasts of a Fabry patient, and the mutant protein formed an aggregate in endoplasmic reticulum, indicating that the enzyme deficiency in some mutants was mainly caused by abortive exit from the endoplasmic reticulum, leading to excessive degradation of the enzyme. We report here that 1-deoxy-galactonojirimycin (DGJ), a potent competitive inhibitor of alpha-Gal A, effectively enhanced alpha-Gal A activity in Fabry lymphoblasts, when administrated at concentrations lower than that usually required for intracellular inhibition of the enzyme. DGJ seemed to accelerate transport and maturation of the mutant enzyme. Oral administration of DGJ to transgenic mice overexpressing a mutant alpha-Gal A substantially elevated the enzyme activity in some organs. We propose a new molecular therapeutic strategy for genetic metabolic diseases of administering competitive inhibitors as 'chemical chaperons' at sub-inhibitory intracellular concentrations.