マロニル-CoA、燃料センシング、およびインスリン抵抗性

マロニル-CoAは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（CPT）Iのアロステリック阻害剤であり、酸化されるミトコンドリアへの長鎖脂肪アシル（LCFA）-CoASの移動を制御する酵素です。ラットの骨格筋では、マロニル-CoAの形成は、アセチルCoAカルボキシラーゼ（Accbeta）のベータ等等等線の活性の変化によって急性（数分で）制御されます。これは、少なくとも2つのメカニズムによって発生する可能性があります。1つは、細胞質クエン酸塩、Accbetaのアロステリック活性化因子、およびその基質サイトゾルアセチルCoAの前駆体であり、もう1つはAccbetaリン酸化の変化を伴うものです。細胞質クエン酸塩の増加は、筋肉にインスリンとグルコースを呈した場合、またはこれらの状況での脂肪酸酸化の必要性の低下を維持して、除神経によって非アクティブになったときにマロニルCoAの濃度の増加につながります。逆に、運動中、脂肪酸酸化のための筋肉細胞の必要性が増加するとき、ATP/AMPおよび/またはクレアチンリン酸塩とクレアチン比の減少は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）のアイソフォームを活性化します。リン酸化Accbetaをリン酸化し、その基礎活性とクエン酸塩による活性化の両方を阻害します。サイトゾルクエン酸塩の中心的な役割は、このマロニルCoA調節メカニズムをランドルらのグルコース脂肪酸サイクル概念と結合します。（P. J.ランドル、P。B。ガーランド。C。N。ヘレス、E。A。ニューショルム。ランセット1：785-789、1963）およびグルコースが独自の使用を自己調節するメカニズム。同様のクエン酸塩を介したマロニルCoA調節メカニズムは、膵臓ベータ細胞、心臓、おそらく中枢神経系など、他の組織に存在するようです。LCFA-CoAおよびジアシルグリセロールのサイトゾル濃度を変化させることにより、次に1つ以上のタンパク質キナーゼCアイソフォームの活性を変えることにより、マロニルCoAの変化がこれらの細胞の燃料代謝とシグナル伝達の間のリンクを提供するという仮説です。それはまた、マロニルCoAおよびサイトゾルLCFA-CoAの濃度の持続的な増加につながる場合、マロニルCoA調節メカニズムの調節不全が筋肉のインスリン抵抗性の病因に重要な役割を果たす可能性があるという仮説です。それが他の組織のインスリン抵抗性症候群に関連する異常に寄与する可能性があり、肥満の発生も示唆されています。これらの仮説をテストし、マロニルCoAおよび/またはサイトゾルLCFA-COAへの影響を介してインスリン感受性を高める運動といくつかの薬理学的因子を調査するためには、明らかに研究が必要です。

Malonyl-CoA is an allosteric inhibitor of carnitine palmitoyltransferase (CPT) I, the enzyme that controls the transfer of long-chain fatty acyl (LCFA)-CoAs into the mitochondria where they are oxidized. In rat skeletal muscle, the formation of malonyl-CoA is regulated acutely (in minutes) by changes in the activity of the beta-isoform of acetyl-CoA carboxylase (ACCbeta). This can occur by at least two mechanisms: one involving cytosolic citrate, an allosteric activator of ACCbeta and a precursor of its substrate cytosolic acetyl-CoA, and the other involving changes in ACCbeta phosphorylation. Increases in cytosolic citrate leading to an increase in the concentration of malonyl-CoA occur when muscle is presented with insulin and glucose, or when it is made inactive by denervation, in keeping with a diminished need for fatty acid oxidation in these situations. Conversely, during exercise, when the need of the muscle cell for fatty acid oxidation is increased, decreases in the ATP/AMP and/or creatine phosphate-to-creatine ratios activate an isoform of an AMP-activated protein kinase (AMPK), which phosphorylates ACCbeta and inhibits both its basal activity and activation by citrate. The central role of cytosolic citrate links this malonyl-CoA regulatory mechanism to the glucose-fatty acid cycle concept of Randle et al. (P. J. Randle, P. B. Garland. C. N. Hales, and E. A. Newsholme. Lancet 1: 785-789, 1963) and to a mechanism by which glucose might autoregulate its own use. A similar citrate-mediated malonyl-CoA regulatory mechanism appears to exist in other tissues, including the pancreatic beta-cell, the heart, and probably the central nervous system. It is our hypothesis that by altering the cytosolic concentrations of LCFA-CoA and diacylglycerol, and secondarily the activity of one or more protein kinase C isoforms, changes in malonyl-CoA provide a link between fuel metabolism and signal transduction in these cells. It is also our hypothesis that dysregulation of the malonyl-CoA regulatory mechanism, if it leads to sustained increases in the concentrations of malonyl-CoA and cytosolic LCFA-CoA, could play a key role in the pathogenesis of insulin resistance in muscle. That it may contribute to abnormalities associated with the insulin resistance syndrome in other tissues and the development of obesity has also been suggested. Studies are clearly needed to test these hypotheses and to explore the notion that exercise and some pharmacological agents that increase insulin sensitivity act via effects on malonyl-CoA and/or cytosolic LCFA-CoA.