抗腫瘍抗生物質ラジシコールとゲルダナマイシンによるHSP90分子シャペロンの阻害の構造的基礎

折り畳みのためのHsp90分子シャペロンに依存するいくつかの調節およびシグナル伝達タンパク質の細胞活性は、ゲルダナマイシンとラジシコール（モノルデン）によって著しく減少します。これらの無関係な化合物は両方ともHSP90のN末端ATP/ADP結合ドメインに結合し、ラジシコルがナノモルの親和性を示し、in vivoでの機能に不可欠なHsp90の固有のATPase活性を阻害することを示しています。ゲルダナマイシンとラジシコールを伴うHsp90 N末端ドメイン複合体の結晶構造測定は、ヌクレオチド模倣の重要な側面を特定し、新規の抗チャペロン薬の設計の合理的な基礎を示唆しています。

The cellular activity of several regulatory and signal transduction proteins, which depend on the Hsp90 molecular chaperone for folding, is markedly decreased by geldanamycin and by radicicol (monorden). We now show that these unrelated compounds both bind to the N-terminal ATP/ADP-binding domain of Hsp90, with radicicol displaying nanomolar affinity, and both inhibit the inherent ATPase activity of Hsp90 which is essential for its function in vivo. Crystal structure determinations of Hsp90 N-terminal domain complexes with geldanamycin and radicicol identify key aspects of their nucleotide mimicry and suggest a rational basis for the design of novel antichaperone drugs.