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背景：キニジンは血漿ジゴキシン濃度を上昇させることが知られていますが、この相互作用の根底にあるメカニズムは完全には理解されていません。ジゴキシンは広範囲に代謝されませんが、排出ポンプP糖タンパク質によって輸送されることが知られています。これは、排泄組織（腎臓、肝臓、腸）および血液脳関門で発現しています。したがって、キニジンによるp-グリコタンパク質媒介ジゴキシン輸送の阻害は、ジゴキシンキニジンの相互作用に寄与するという仮説をテストしました。 方法と結果：最初に、偏光様式でP糖タンパク質を発現する培養細胞株におけるジゴキシンとキニジンの両方の活性経細胞輸送を実証しました。さらに、5ミクロモール/Lキニジンは、P糖タンパク質を介したジゴキシン輸送を57％阻害しました。第二に、ジゴキシンの性質に対するキニジンの効果は、野生型およびMDR1A（ - / - ）マウスで研究されました。そこでは、Digoxinを輸送する主要なP糖タンパク質を発現する遺伝子が破壊されています。in vitroデータは、キニジン自体がP糖タンパク質基質であることを示したため、キニジン用量はMDR1A（ - / - ）マウスで減少し、野生型対照動物と同様の血漿濃度を産生しました。キニジンは、MDR1A（ - / - ）マウスの19.5％（P = NS）と比較して、野生型動物で血漿ジゴキシン濃度を73.0％（P = 0.05）増加させました。さらに、キニジンは、野生型動物でジゴキシン脳濃度を73.2％（P = 0.05）増加させました。対照的に、キニジンはMDR1A（ - / - ）マウスのジゴキシン脳濃度を増加させず、むしろそれらを減少させた（-30.7％、P <0.01）。 結論：キニジンとジゴキシンはどちらもP糖タンパク質の基質であり、キニジンはin vitroでのジゴキシン輸送の強力な阻害剤です。in vivoデータは、P-糖タンパク質媒介ジゴキシン除去の阻害が、野生型マウスのキニジン同時投与と発生する血漿ジゴキシン濃度の増加において重要な役割を果たし、したがってヒトの同様のメカニズムをサポートするという仮説を強く支持しています。
背景：キニジンは血漿ジゴキシン濃度を上昇させることが知られていますが、この相互作用の根底にあるメカニズムは完全には理解されていません。ジゴキシンは広範囲に代謝されませんが、排出ポンプP糖タンパク質によって輸送されることが知られています。これは、排泄組織（腎臓、肝臓、腸）および血液脳関門で発現しています。したがって、キニジンによるp-グリコタンパク質媒介ジゴキシン輸送の阻害は、ジゴキシンキニジンの相互作用に寄与するという仮説をテストしました。 方法と結果：最初に、偏光様式でP糖タンパク質を発現する培養細胞株におけるジゴキシンとキニジンの両方の活性経細胞輸送を実証しました。さらに、5ミクロモール/Lキニジンは、P糖タンパク質を介したジゴキシン輸送を57％阻害しました。第二に、ジゴキシンの性質に対するキニジンの効果は、野生型およびMDR1A（ - / - ）マウスで研究されました。そこでは、Digoxinを輸送する主要なP糖タンパク質を発現する遺伝子が破壊されています。in vitroデータは、キニジン自体がP糖タンパク質基質であることを示したため、キニジン用量はMDR1A（ - / - ）マウスで減少し、野生型対照動物と同様の血漿濃度を産生しました。キニジンは、MDR1A（ - / - ）マウスの19.5％（P = NS）と比較して、野生型動物で血漿ジゴキシン濃度を73.0％（P = 0.05）増加させました。さらに、キニジンは、野生型動物でジゴキシン脳濃度を73.2％（P = 0.05）増加させました。対照的に、キニジンはMDR1A（ - / - ）マウスのジゴキシン脳濃度を増加させず、むしろそれらを減少させた（-30.7％、P <0.01）。 結論：キニジンとジゴキシンはどちらもP糖タンパク質の基質であり、キニジンはin vitroでのジゴキシン輸送の強力な阻害剤です。in vivoデータは、P-糖タンパク質媒介ジゴキシン除去の阻害が、野生型マウスのキニジン同時投与と発生する血漿ジゴキシン濃度の増加において重要な役割を果たし、したがってヒトの同様のメカニズムをサポートするという仮説を強く支持しています。
BACKGROUND: Although quinidine is known to elevate plasma digoxin concentrations, the mechanism underlying this interaction is not fully understood. Digoxin is not extensively metabolized, but it is known to be transported by the drug efflux pump P-glycoprotein, which is expressed in excretory tissues (kidney, liver, intestine) and at the blood-brain barrier. Accordingly, we tested the hypothesis that inhibition of P-glycoprotein-mediated digoxin transport by quinidine contributes to the digoxin-quinidine interaction. METHODS AND RESULTS: First, we demonstrated active transcellular transport of both digoxin and quinidine in cultured cell lines that express P-glycoprotein in a polarized fashion. In addition, 5 micromol/L quinidine inhibited P-glycoprotein-mediated digoxin transport by 57%. Second, the effect of quinidine on digoxin disposition was studied in wild-type and in mdr1a(-/-) mice, in which the gene expressing the major digoxin-transporting P-glycoprotein has been disrupted. Because the in vitro data showed that quinidine itself is a P-glycoprotein substrate, quinidine doses were reduced in mdr1a(-/-) mice to produce plasma concentrations similar to those in wild-type control animals. Quinidine increased plasma digoxin concentrations by 73.0% (P=0.05) in wild-type animals, compared with 19.5% (P=NS) in mdr1a(-/-) mice. Moreover, quinidine increased digoxin brain concentrations by 73.2% (P=0.05) in wild-type animals; by contrast, quinidine did not increase digoxin brain concentrations in mdr1a(-/-) mice but rather decreased them (-30.7%, P<0.01). CONCLUSIONS: Quinidine and digoxin are both substrates for P-glycoprotein, and quinidine is a potent inhibitor of digoxin transport in vitro. The in vivo data strongly support the hypothesis that inhibition of P-glycoprotein-mediated digoxin elimination plays an important role in the increase of plasma digoxin concentration occurring with quinidine coadministration in wild-type mice and thus support a similar mechanism in humans.
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